歷史上第一次，醫(yī)學(xué)科學(xué)已經(jīng)足夠先進(jìn)，可以為以前最多只能通過(guò)維持療法治療的疾病提供治療方法。細(xì)胞和基因 (C&G) 療法的先進(jìn)技術(shù)正在推動(dòng)實(shí)現(xiàn)功能性治愈的希望。這場(chǎng)革命催生了大量的小公司（甲方），他們正在盡可能快地為患者提供這種潛力。
本文旨在討論甲方在嘗試成功引導(dǎo)開(kāi)發(fā)計(jì)劃獲得批準(zhǔn)時(shí)所面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。這是關(guān)于與合同開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)組織 (CDMO) 合作的主題的第 2 部分。本主題的第一部分討論了與 CDMO 合作的最初決定，以及如何優(yōu)化選擇合適的 CDMO 合作伙伴的一些要點(diǎn)。第二部分在選擇后立即開(kāi)始，涵蓋如何使客戶公司與 CDMO 之間的合作伙伴關(guān)系取得成功。
與甲方合作 - 給 CDMO 的建議
雖然到目前為止我們可能已經(jīng)觸及了 CDMO 世界中可能存在問(wèn)題的方面，但并非所有 CDMO 都是一樣的，無(wú)論如何，我們認(rèn)為問(wèn)題的出現(xiàn)不是因?yàn)榧追交?CDMO 本身的特征，而是因?yàn)橛衅ヅ洳患亚摇皩?duì)齊”不充分。領(lǐng)先的 CDMO 會(huì)清楚了解到大多數(shù)甲方，或他們所服務(wù)的客戶，對(duì)與生產(chǎn)復(fù)雜 C&G 療法相關(guān)的 GxP 和監(jiān)管方面的理解有限。作為 CDMO，您在關(guān)系中的角色是弄清甲方的價(jià)值觀。
CDMO 可以在這里發(fā)揮主導(dǎo)作用，作為產(chǎn)品化學(xué)、生產(chǎn)和控制 (CMC) 方面的顧問(wèn)和專(zhuān)家。如果項(xiàng)目決定盡可能充分利用 CDMO 的標(biāo)準(zhǔn)流程、分析和生產(chǎn)程序，則尤其如此。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng) CDMO 不僅告訴客戶結(jié)果，而且解釋這個(gè)終點(diǎn)或程序是如何得出的時(shí)，這種方法效果最好。與我們的數(shù)學(xué)作業(yè)一樣，展示您的作業(yè)將獲得積分。這既是機(jī)會(huì)也是義務(wù)，如果做得好，可以建立信任和信譽(yù)的基礎(chǔ)。這是一個(gè)強(qiáng)大的客戶保留機(jī)制，特別適用于困難時(shí)期。
關(guān)于偏差這個(gè)話題，讓人感到沮喪的 CDMO 行為的一個(gè)方面是，一些 CDMO 傾向于在出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)不與客戶溝通，并且偏差被記錄下來(lái)。對(duì)于此類(lèi)事件，CDMO 通常會(huì)等待通知客戶，特別是如果偏差可以歸類(lèi)為輕微或沒(méi)有產(chǎn)品影響（說(shuō)明為什么在質(zhì)量協(xié)議中明確說(shuō)明這一點(diǎn)很重要）。然而，我們多次看到，客戶擁有產(chǎn)品或工藝知識(shí)，這對(duì)同一偏差的調(diào)查和影響評(píng)估有很大幫助，無(wú)論如何，他們應(yīng)該盡快知道。雖然沒(méi)有客戶喜歡錯(cuò)誤或失敗，但與葡萄酒不同，這些事情不會(huì)經(jīng)時(shí)間而自行改善。底線 - 經(jīng)常溝通，這樣披露將不是唯一的溝通方式，雙方可以在建設(shè)性的前進(jìn)道路上合作。
具有諷刺意味的是，與關(guān)于偏差的溝通相反，CDMO 有一種同意客戶請(qǐng)求的誘惑，即使他們可能不支持項(xiàng)目的長(zhǎng)期目標(biāo)或難以交付。我們強(qiáng)烈建議 CDMO 禮貌地說(shuō)“不”，然后提供最有可能解決請(qǐng)求的最初驅(qū)動(dòng)因素的最佳前進(jìn)路徑。
作為這些討論的交換所，并促進(jìn)使項(xiàng)目保持在正軌上的決策，最好的做法是，為了 CDMO 的強(qiáng)烈利益，為項(xiàng)目建立一個(gè)由專(zhuān)家和決策人員組成的管理委員會(huì)來(lái)自兩個(gè)組織的生產(chǎn)商。這次會(huì)議應(yīng)有一個(gè)章程，由雙方組織商定，固定議程的某些方面，并應(yīng)參考批準(zhǔn)的合同和質(zhì)量協(xié)議。參與者應(yīng)該有足夠的權(quán)力來(lái)做出大多數(shù)決定，并有明確的升級(jí)路徑，用于雙方更高級(jí)的決策者的溝通。
與 CDMO 合作 - 給甲方的建議
選擇正確的 CDMO 后，真正的工作就開(kāi)始了。甲方公司可以通過(guò)提前思考并在平靜時(shí)期制定條款來(lái)幫助關(guān)系中的雙方，這將在面臨挑戰(zhàn)時(shí)提供幫助。甲方應(yīng)全力支持和接受 CDMO 引入其項(xiàng)目管理團(tuán)隊(duì)，并應(yīng)盡可能采用標(biāo)準(zhǔn)操作和技術(shù)實(shí)踐。早期的聯(lián)合研討會(huì)在這里將是有益的，其目標(biāo)應(yīng)該是概述管理聯(lián)合項(xiàng)目的商業(yè)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議 (QAG)。這種前期工作有很大的好處，可以減輕團(tuán)隊(duì)在以后處理問(wèn)題時(shí)的認(rèn)知負(fù)擔(dān)。
我們不會(huì)討論商業(yè)合同和強(qiáng)大的 QAG 中所有必要的內(nèi)容。但是，以下是我們觀察到的一些常見(jiàn)問(wèn)題和挑戰(zhàn)：
與項(xiàng)目啟動(dòng)相關(guān)的里程碑通常非常樂(lè)觀。首次 GMP 運(yùn)行所需的工作，包括材料和組件采購(gòu)、測(cè)試和報(bào)告、批記錄和其它文件的編寫(xiě)和批準(zhǔn)，以及針對(duì)新流程的員工培訓(xùn)總是會(huì)造成緊縮，有時(shí)會(huì)在第一批開(kāi)始前幾小時(shí)得到解決。挑戰(zhàn)范圍和時(shí)間，并考慮到意外情況。
關(guān)鍵決策的責(zé)任，尤其是偏差、變更和材料處置的批準(zhǔn)需要明確確定。我們稍后將更詳細(xì)地討論具體的處置主題。
當(dāng)出現(xiàn)問(wèn)題并且一批產(chǎn)品處于危險(xiǎn)之中時(shí)，對(duì)財(cái)務(wù)責(zé)任的擔(dān)憂很容易影響行為。盡可能多地做前期工作，以消除這種對(duì)時(shí)間敏感的努力的影響，以正確解決偏差。
正如我們可以看到工作何時(shí)開(kāi)始一樣，了解工作何時(shí)應(yīng)該停止同樣重要。這很容易在每批級(jí)別上查明，因?yàn)樘幹脹Q策定義明確。然而，定義以 CDMO 的開(kāi)發(fā)服務(wù)和典型的開(kāi)發(fā)項(xiàng)目里程碑為主導(dǎo)的項(xiàng)目要困難得多。有一種強(qiáng)烈的誘惑要繼續(xù)追求完美，或者至少是下一件大事，通常是提高產(chǎn)量或改進(jìn)工藝。我們強(qiáng)烈建議該計(jì)劃盡早建立聯(lián)合目標(biāo)產(chǎn)品概況 (TPP)，以盡可能多的量化方式定義開(kāi)發(fā)計(jì)劃的成功。該參考文件將允許合作伙伴（特別是聯(lián)合委員會(huì)）在編譯和提交許可證申請(qǐng)之前決定是否需要繼續(xù)工作或可以推遲。
CDMO商業(yè)模式：
如上所述，每個(gè) CDMO 在其相對(duì)重點(diǎn)和跨開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)連續(xù)體的專(zhuān)業(yè)知識(shí)融合方面略有不同。盡管如此，CDMO 本身和潛在的合作伙伴都將從該 CDMO 的重點(diǎn)和目標(biāo)的明確性中受益。我們將考慮兩種極端情況，一種是幾乎完全專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)的 CDMO（我們將其稱(chēng)為 cDmo 模型），另一種是幾乎完全專(zhuān)注于生產(chǎn)服務(wù)的 CDMO（也稱(chēng)為 cdMo）。當(dāng)我們考慮這個(gè)范圍的極端情況時(shí)，我們承認(rèn)戰(zhàn)略和文化密切相關(guān)，并且兩者都將推動(dòng)日常運(yùn)營(yíng)、溝通方式、招聘偏好、組織結(jié)構(gòu)和責(zé)任分配以及公司身份的大多數(shù)其它方面的現(xiàn)實(shí)。值得重申的是，這里沒(méi)有正確或錯(cuò)誤的答案，但了解一方從合作伙伴關(guān)系中想要和需要什么，并對(duì)候選方進(jìn)行誠(chéng)實(shí)客觀的評(píng)估，將大大提高長(zhǎng)期成功的機(jī)會(huì)。
cDmo - 專(zhuān)注于科學(xué)、技術(shù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán) (IP)
這樣的 CDMO 將專(zhuān)注于科學(xué)和學(xué)術(shù)能力，并將展示解決技術(shù)問(wèn)題的更高能力。從文化上講，cDmo 將顯示出更高水平的數(shù)據(jù)透明度。挑戰(zhàn)可能包括 GMP 領(lǐng)域的“天真”，特別是偏差的影響評(píng)估（但由于 RCA 中技術(shù)含量高，不包括根本原因分析）?？蛻粢部赡苡袕?qiáng)烈的動(dòng)力采用相對(duì)新穎的技術(shù)，這些技術(shù)具有較高的預(yù)期價(jià)值，但不太成功。
合同和商業(yè)條款將側(cè)重于過(guò)程和分析科學(xué)（即知識(shí)產(chǎn)權(quán)）的交付?？蛻魬?yīng)在商業(yè)合同和 QAG 中注意對(duì)質(zhì)量體系跟進(jìn)和所有權(quán)責(zé)任設(shè)定明確的期望。
cdMo - 運(yùn)營(yíng)效率和成本管理
這樣的 CDMO 將專(zhuān)注于典型的大規(guī)模生產(chǎn)業(yè)務(wù)。重點(diǎn)將放在最大限度地提高資本支出的短期和中期回報(bào)并保持低閑置時(shí)間。強(qiáng)調(diào)和重視一致性，因此避免和消除錯(cuò)誤是當(dāng)務(wù)之急。這可能意味著不愿意支持在必要的時(shí)間表上實(shí)施變更，并且對(duì)于偏差的根本原因調(diào)查所需的一些更基礎(chǔ)的科學(xué)可能能力有限（但影響評(píng)估的必要性將得到很好的理解，因?yàn)檫@是 GMP 中以產(chǎn)品為中心的質(zhì)量問(wèn)題）。
審計(jì)和監(jiān)督：
在 CDMO 和甲方之間的關(guān)系過(guò)程中，將需要進(jìn)行例行審計(jì)并確保監(jiān)督對(duì)流程進(jìn)行檢查。讓我們從審計(jì)開(kāi)始討論。全面審計(jì)通常涉及對(duì) CDMO 系統(tǒng)、流程和程序的徹底檢查，以確保合規(guī)性。主要目標(biāo)是找出監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能發(fā)現(xiàn)的任何漏洞，并制定一項(xiàng)計(jì)劃來(lái)彌補(bǔ)這些漏洞。底線：是否滿足適用的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)？通常作為質(zhì)量協(xié)議的一部分，甲方和 CDMO 應(yīng)就審計(jì)的頻率和范圍達(dá)成一致。這可能取決于開(kāi)發(fā)階段、過(guò)程的復(fù)雜性和涉及的風(fēng)險(xiǎn)。采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法可以防止沒(méi)有太大價(jià)值的“平凡”審計(jì)。這有助于確定審查領(lǐng)域的優(yōu)先級(jí)并確保資源得到適當(dāng)分配。作為時(shí)間安排協(xié)議的一部分，甲方和 CDMO 還需要定義審核流程。大多數(shù) CDMO 都有適當(dāng)?shù)牧鞒袒虺绦?，甲方?yīng)對(duì)其進(jìn)行審查。必須定義有關(guān)誰(shuí)將進(jìn)行審計(jì)、要涵蓋的領(lǐng)域以及如何報(bào)告調(diào)查結(jié)果的信息，這樣就不會(huì)混淆誰(shuí)負(fù)責(zé)什么。以下是進(jìn)行審核時(shí)要涵蓋的一些特定領(lǐng)域：
質(zhì)量管理體系：這可能包括審查公司的質(zhì)量政策、質(zhì)量目標(biāo)和現(xiàn)有流程，以確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
生產(chǎn)過(guò)程：這可能包括檢查產(chǎn)品生產(chǎn)程序，包括原材料處理、設(shè)備維護(hù)和清潔程序。生產(chǎn)過(guò)程的其它關(guān)鍵方面包括人員和物料流。對(duì)于病毒載體療法尤其如此，因?yàn)榻徊嫖廴臼录苋菀资Э亍?/p>
測(cè)試和驗(yàn)證：這可能包括審查現(xiàn)有的測(cè)試程序，以確保產(chǎn)品符合規(guī)格，以及用于確保生產(chǎn)過(guò)程可靠和一致的驗(yàn)證過(guò)程。
文件和記錄保存：這可能包括審查公司的文件和記錄保存做法，包括 SOP、加工記錄和與生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)的其它文件。
培訓(xùn)和能力：這可能包括對(duì)向員工提供的培訓(xùn)及其履行職責(zé)的能力水平的評(píng)估。那些每天執(zhí)行實(shí)際生產(chǎn)工作的人必須有證據(jù)證明他們所支持的流程接受過(guò)培訓(xùn)。請(qǐng)記住，閱讀 SOP 和動(dòng)手實(shí)踐是截然不同的培訓(xùn)類(lèi)型，前者是自學(xué)。這意味著您依賴于人們不僅要完整閱讀 SOP，還要能夠在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用他們閱讀的內(nèi)容。至少，SOP 只讀培訓(xùn)應(yīng)包括測(cè)驗(yàn)或其它類(lèi)型的評(píng)估，以衡量理解程度。很多時(shí)候，“人為錯(cuò)誤”被視為偏差的常見(jiàn)根本原因，而實(shí)際上提供的初始培訓(xùn)并不充分。
風(fēng)險(xiǎn)管理：這可能包括對(duì)公司風(fēng)險(xiǎn)管理流程的審查，包括潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和為減輕風(fēng)險(xiǎn)而采取的措施。
設(shè)施和設(shè)備：這可能包括審查公司的設(shè)施和設(shè)備，以確保它們適合生產(chǎn)過(guò)程并得到適當(dāng)維護(hù)。
根據(jù) CDMO 的規(guī)模和復(fù)雜程度以及審計(jì)范圍，全面審計(jì)可能需要幾天甚至幾周的時(shí)間。因此，質(zhì)量審計(jì)和合規(guī)能力有限的甲方公司應(yīng)強(qiáng)烈考慮聘請(qǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的顧問(wèn)，以提供客觀的評(píng)估方法和人力來(lái)進(jìn)行審計(jì)。由此產(chǎn)生的審計(jì)報(bào)告應(yīng)提供對(duì) CDMO 是否符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)評(píng)估，以及任何改進(jìn)建議。
甲方和 CDMO 在審計(jì)期間限制調(diào)查結(jié)果的最佳方式是實(shí)施一致的監(jiān)督。雖然審計(jì)是在整個(gè)生產(chǎn)協(xié)議窗口的不同時(shí)間進(jìn)行的，但監(jiān)督是實(shí)時(shí)發(fā)生的。這使公司能夠快速糾正任何不符合商定的 GxP 標(biāo)準(zhǔn)的行為。參與監(jiān)督的主要各方是 CDMO 的質(zhì)量保證 (QA)、質(zhì)量控制 (QC) 部門(mén)和生產(chǎn)管理部門(mén)，以及客戶自己的代表。監(jiān)督應(yīng)包括質(zhì)量保證和生產(chǎn)管理團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)和糾正。這可能涉及定期培訓(xùn)課程、績(jī)效反饋以及對(duì)流程中需要改進(jìn)的特定方面的指導(dǎo)。目標(biāo)是確保參與該過(guò)程的每個(gè)人都朝著一個(gè)共同目標(biāo)努力，即生產(chǎn)符合所有監(jiān)管要求和甲方規(guī)格的高質(zhì)量產(chǎn)品。當(dāng)進(jìn)入市場(chǎng)的速度占主導(dǎo)時(shí)，指導(dǎo)和反饋往往被忽視。不良行為不及時(shí)糾正，往往會(huì)成為常態(tài)。很多時(shí)候，即使為新員工提供了強(qiáng)有力的入職培訓(xùn)，一旦他們沉浸在生產(chǎn)過(guò)程中，而不去質(zhì)疑周?chē)娜?，他們很快就?huì)陷入不良行為。
在這種實(shí)時(shí)監(jiān)督中，顯然有機(jī)會(huì)使用現(xiàn)場(chǎng)人員 (PIP) 安排。 CDMO 通常不愿意同意在重要操作期間讓甲方員工作為 PIP 在場(chǎng)。平心而論，這可能是因?yàn)檫^(guò)去的糟糕經(jīng)歷，每一個(gè)動(dòng)作都變成了事實(shí)上的審計(jì)。為取得成效，PIP 應(yīng)作為協(xié)作專(zhuān)家、決策者和溝通渠道，以成功運(yùn)營(yíng)為共同目標(biāo)。甲方應(yīng)激勵(lì)和獎(jiǎng)勵(lì) PIP 員工避免或糾正問(wèn)題，而不是發(fā)現(xiàn)相對(duì)較小的合規(guī)問(wèn)題。我們強(qiáng)烈建議 PIP 安排，對(duì)甲方和 CDMO 都有利，但雙方領(lǐng)導(dǎo)人需要確保這是一種合作關(guān)系，而不是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，更不是對(duì)抗關(guān)系。
產(chǎn)品配置
讀者會(huì)注意到，我們沒(méi)有將批次命運(yùn)的決定點(diǎn)稱(chēng)為“放行”決定。這是有意為之的，原因有二：首先，我們要避免設(shè)定放行的先入之見(jiàn)，當(dāng)然，批次也可能被拒絕，當(dāng)然，始終要考慮質(zhì)量、合規(guī)性和優(yōu)點(diǎn)。其次，我們要明確甲方和 CDMO 質(zhì)量單位在處置過(guò)程中的責(zé)任不同。
我們強(qiáng)烈建議將處置視為兩個(gè)決策步驟的最終結(jié)果：
第 1 步：技術(shù)放行。此步驟可以而且應(yīng)該由生產(chǎn)組織執(zhí)行。在這種情況下，生產(chǎn)組織是指 CDMO（特別是 CDMO 質(zhì)量部門(mén)），也可能是甲方對(duì) CDMO 的 QA 監(jiān)督職能。技術(shù)放行的目的是在最高級(jí)別聲明該批次是按照所有批準(zhǔn)的流程和說(shuō)明生產(chǎn)的，已經(jīng)根據(jù)規(guī)定的要求和規(guī)范進(jìn)行了測(cè)試，并且這些測(cè)試數(shù)據(jù)的結(jié)果符合規(guī)范，遵守所有適用的法規(guī)，并遵守質(zhì)量體系的所有方面（尤其包括對(duì)偏差和變更的正確處理）。
第 2 步：按目的放行。此步驟只能由甲方執(zhí)行，因?yàn)榧追綄碛泄芾碓撆嗡幤返娜魏慰赡苣康牡臋?quán)力。一般來(lái)說(shuō)，目的是根據(jù)批準(zhǔn)的許可證（甲方最終持有，不是 CDMO）進(jìn)行商業(yè)分銷(xiāo)，或者目的可能是提供臨床試驗(yàn)（根據(jù)臨床試驗(yàn)方案和質(zhì)量體系，甲方至少已批準(zhǔn)并可能完全擁有）。
這種兩步處置的好處包括：
甲方和 CDMO 的責(zé)任明確并最大限度地發(fā)揮作用
CDMO 免除了按目的放行的不公平負(fù)擔(dān)（他們對(duì)此知之甚少）
如果要求和規(guī)格不完全一致，促進(jìn)針對(duì)不同目的的特定和選擇性放行，例如兩個(gè)獨(dú)立的區(qū)域市場(chǎng)
根據(jù)每個(gè)市場(chǎng)批準(zhǔn)變更的歷史，促進(jìn)對(duì)特定市場(chǎng)的放行管理（同一變更可能在不同時(shí)間由不同的衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)）
值得注意的是，在高度融合演變的情況下，出于上述部分或所有原因，大多數(shù)主要國(guó)際制藥公司都采用了類(lèi)似的兩步處置流程。
最后的想法
在 C&G 領(lǐng)域新思想和技術(shù)的爆炸式增長(zhǎng)中，甲方有很大的機(jī)會(huì)與 CDMO 合作，因?yàn)槲覀児餐瑢で鬄榛颊叻?wù)。深思熟慮的決策是關(guān)鍵，在合作伙伴選擇階段尤其如此。后續(xù)伙伴關(guān)系的成功取決于有一套協(xié)調(diào)一致且精心管理的目標(biāo)和期望，雙方共同擁有這種關(guān)系?？陀^評(píng)估優(yōu)勢(shì)和重點(diǎn)（甲方專(zhuān)注于醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)治療疾病，CDMO專(zhuān)注于生產(chǎn)技術(shù)的開(kāi)發(fā)和運(yùn)營(yíng)）讓雙方都脫穎而出。隨著 C&G 開(kāi)發(fā)時(shí)間表的加快，能夠有效駕馭這一定義、選擇和合作過(guò)程的甲方和 CDMO 將獲得更快的批準(zhǔn)和上市時(shí)間。
原文：M.Roache, S.Boynton, Part 2: What You Should Expect from A High-Functioning CDMO. Bioprocess Online, 2023.
