風(fēng)險(xiǎn)、知識(shí)、不確定性、決策：它們是生物制藥行業(yè)中心的基石，指導(dǎo)生物制藥公司的日常運(yùn)營(yíng)，從發(fā)現(xiàn)期間的科學(xué)家工作到生產(chǎn)每個(gè)批次的技術(shù)人員。事實(shí)上，生物制藥行業(yè)是一個(gè)以知識(shí)為基礎(chǔ)的行業(yè)，公司在滿足患者需求的同時(shí)，通過(guò)快速有效地發(fā)展、轉(zhuǎn)移和應(yīng)用知識(shí)的能力，獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
許多閱讀“知識(shí)”一詞的人對(duì)該術(shù)語(yǔ)都會(huì)有一定的隱含解釋，例如以過(guò)程數(shù)據(jù)、方法和規(guī)范為形式的顯性知識(shí)。但是，監(jiān)管和行業(yè)指南中使用的許多同義詞都引用了知識(shí)的概念。該術(shù)語(yǔ)包括先驗(yàn)知識(shí)、科學(xué)知識(shí)、產(chǎn)品和/或工藝知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)歷史、專業(yè)知識(shí)、專有技術(shù)、產(chǎn)品和/或工藝?yán)斫狻⒔?jīng)驗(yàn)教訓(xùn)等。知識(shí)不僅包括顯性知識(shí)（編纂的內(nèi)容，如文件），還包括隱性知識(shí)（人們頭腦中的知識(shí)，如訣竅、經(jīng)驗(yàn)、見(jiàn)解、原理和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)）。
生物制藥知識(shí)與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
圖 1：知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理被定位為藥品質(zhì)量體系 (PQS) 的推動(dòng)者。
此外，在國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì) (ICH) 的質(zhì)量指南以及世界衛(wèi)生組織 (WHO)、EudraLex、藥品檢驗(yàn)合作計(jì)劃(PIC/S) 和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織 (ISO) 的指南中，都可以找到類似的強(qiáng)調(diào)說(shuō)明，即在決策中應(yīng)用知識(shí)管理和質(zhì)量管理的必要性。航空航天、信息技術(shù)和金融等其它行業(yè)也發(fā)表了文獻(xiàn)，承認(rèn)知識(shí)與風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系 - 以及 KM 和 QRM。
然而，盡管生物制藥行業(yè)在 QRM 成熟方面的歷程提供了一些改進(jìn)的機(jī)會(huì)，但其對(duì) KM 的采用仍處于起步階段，這已不是什么秘密。行業(yè)經(jīng)常提到QRM的原因是其受益于 ICH、WHO 和其它組織的監(jiān)管指南，但沒(méi)有針對(duì) KM 的此類指南。深入挖掘會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的，也許是更根本的原因，包括 RM 作為一種公認(rèn)的實(shí)踐比 KM 領(lǐng)先了 40 年，RM 有一套完善的文獻(xiàn)和標(biāo)準(zhǔn)體系，相對(duì)而言，RM 比 KM 更離散，更簡(jiǎn)單，更容易理解。
鑒于 KM 和 QRM 被定位為有效 PQS 的雙重推動(dòng)者，兩者都很重要，并且對(duì)建立控制狀態(tài)、實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品現(xiàn)實(shí)以及作為持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)的 PQS 目標(biāo)做出獨(dú)特貢獻(xiàn)。2021 年對(duì)監(jiān)管和行業(yè)利益相關(guān)者進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查探討了這兩種推動(dòng)因素之間的整合程度。大多數(shù) (96%) 的利益相關(guān)者認(rèn)為，兩者作為理論概念（如指南中定義和定位）高度相互依賴。然而，沒(méi)有一個(gè)受訪者表示 KM 和 QRM 在實(shí)踐中完全整合，只有少數(shù)人（4%）表示他們有意整合（但沒(méi)有最佳整合）（圖 2）。
圖 2：知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相互依存（調(diào)查結(jié)果）。
該調(diào)查還包括有關(guān)整合 KM 和 QRM 可能帶來(lái)的預(yù)期收益的問(wèn)題。結(jié)果表明，通過(guò)整合這兩個(gè)促成因素，可以產(chǎn)生幾個(gè)鼓舞人心且強(qiáng)大的潛在成果，包括
更多數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 更好的、基于風(fēng)險(xiǎn)的決策 提高利用先驗(yàn)知識(shí)的能力 提高 PQS 的有效性 提高對(duì)患者的保護(hù)和價(jià)值 改進(jìn)控制策略。
應(yīng)用知識(shí)來(lái)管理風(fēng)險(xiǎn)以及確保高質(zhì)量產(chǎn)品的期望是明確的。但在生物制藥行業(yè)中缺乏對(duì) KM 的采用，KM 和 QRM 如何連接的期望與現(xiàn)實(shí)之間存在差距，揭示了潛在的改進(jìn)機(jī)會(huì)。
探索知識(shí)作為管理風(fēng)險(xiǎn)的“貨幣”
從金融部門(mén)的一句熟悉名言中汲取靈感，“風(fēng)險(xiǎn)與知識(shí)成反比”，一個(gè)將 QRM 和 KM 結(jié)合起來(lái)的框架的開(kāi)始出現(xiàn)了。首先是認(rèn)識(shí)到要實(shí)現(xiàn)利益，知識(shí)不能只是存在，而且必須應(yīng)用。知識(shí)必須是可查找的、相關(guān)的和可訪問(wèn)的 - 這些方面在當(dāng)今復(fù)雜的全球環(huán)境中通常不容易實(shí)現(xiàn)，并且經(jīng)常在許多不同的信息技術(shù)解決方案中被混淆。其次是認(rèn)識(shí)到知識(shí)可通過(guò)增加理解來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)，從而減少不確定性。圖 3 說(shuō)明了這種概念關(guān)系 (2)。
圖 3：知識(shí)應(yīng)用與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。
正如等式所傳達(dá)的，風(fēng)險(xiǎn)與知識(shí)相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)取決于知識(shí)及其應(yīng)用）。從某種意義上說(shuō)，知識(shí)是管理風(fēng)險(xiǎn)的“貨幣”。
圖 4：風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)無(wú)限 (RKI) 循環(huán)。
聯(lián)合 KM 和 QRM 的路徑
整合 KM 和 QRM 的框架 - 風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)無(wú)限 (RKI) 循環(huán) - 基于上述預(yù)期，即 KM 和 QRM 應(yīng)該一起使用以實(shí)現(xiàn)最佳決策，使用和優(yōu)化知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)的上述關(guān)系。此外，RKI 循環(huán)還認(rèn)識(shí)到知識(shí)既是 QRM 過(guò)程的輸入也是輸出，KM 不僅是管理知識(shí)，還支持顯性知識(shí)和隱性知識(shí)的知識(shí)流動(dòng)。知識(shí)必須在公司中流動(dòng) - 為風(fēng)險(xiǎn)管理中的幾個(gè)步驟（例如，風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)審查）提供信息，并支持其它活動(dòng)，包括技術(shù)轉(zhuǎn)移、變更管理和調(diào)查。圖 4 描述了 RKI 循環(huán)。
RKI 循環(huán)的主要特征包括：
知識(shí)與風(fēng)險(xiǎn)之間的交織關(guān)系：知識(shí)為風(fēng)險(xiǎn)管理提供信息，風(fēng)險(xiǎn)為已知信息提供信息，包括獲取新知識(shí)的需要。知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)相互影響。
先前建立的反比關(guān)系：增加知識(shí)會(huì)降低不確定性和風(fēng)險(xiǎn)。圖 5 提供了隨著時(shí)間的推移產(chǎn)品的這一概念的可視化。在產(chǎn)品生命周期的早期階段，風(fēng)險(xiǎn)很高，因?yàn)橹R(shí)很少。通過(guò)應(yīng)用先驗(yàn)知識(shí)可以立即降低風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)增加和應(yīng)用以其它方式獲得的知識(shí)，包括開(kāi)發(fā)活動(dòng)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和風(fēng)險(xiǎn)審查，可以進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)，所有這些都可以建立理解并減少不確定性。已經(jīng)收集了豐富知識(shí)的、表征明確的產(chǎn)品將產(chǎn)生較低的風(fēng)險(xiǎn)。知識(shí)應(yīng)該毫不費(fèi)力地流動(dòng)，以提示風(fēng)險(xiǎn)，同樣，風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)為知識(shí)和知識(shí)差距（“已知-未知”）提供信息。
圖 5：產(chǎn)品生命周期中的 RKI；隨著知識(shí)的增加，風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該會(huì)降低。
RKI 循環(huán) - 連續(xù)和永久：正如框架標(biāo)簽中所用的無(wú)窮大符號(hào)所暗示的那樣，知識(shí)總是在不斷發(fā)展，應(yīng)該應(yīng)用于提示風(fēng)險(xiǎn)（即使它只是重申已知的信息，以增強(qiáng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的信心）。一個(gè)公司需要了解新的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)控制的表現(xiàn)，從而產(chǎn)生新的知識(shí)和對(duì)新知識(shí)的需求。
在產(chǎn)品生命周期的每個(gè)階段應(yīng)用 RKI 循環(huán)：例如，在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，有效的知識(shí)管理可以幫助提供對(duì)先前知識(shí)的獲取，以告知風(fēng)險(xiǎn)，并在新知識(shí)產(chǎn)生時(shí)，有效地捕獲新知識(shí)。在商業(yè)化生產(chǎn)期間，知識(shí)管理可以支持持續(xù)的反思，吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以及有效解決問(wèn)題，并分享最佳實(shí)踐。
RKI 循環(huán)可以應(yīng)用于所有類型的風(fēng)險(xiǎn)管理 - 不僅僅是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 - 已經(jīng)制定了一套原則，用于將 RKI 循環(huán)應(yīng)用于 ICH Q10，特定于 QRM。這些原則（圖 6）在 RKI 循環(huán)的不同點(diǎn)建立了一組“目標(biāo)條件”，以幫助指導(dǎo)對(duì)其的理解和應(yīng)用。圖 6 描述了在每個(gè)適當(dāng)節(jié)點(diǎn)處疊加到循環(huán)上的原理。
圖 6：應(yīng)用于 ICH Q10 的風(fēng)險(xiǎn)-知識(shí)無(wú)限循環(huán)。
應(yīng)用于 ICH Q10 的 RKI 循環(huán)框架的關(guān)鍵概念包括將 QRM 和 KM 識(shí)別為獨(dú)立的、不同的學(xué)科，但又相互依賴，從而為良好的決策提供信息，并降低患者的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)循環(huán)可以針對(duì) QRM 過(guò)程的每個(gè)步驟（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)審查）重復(fù)，包括獲得新知識(shí)的時(shí)間。每經(jīng)過(guò)一個(gè)循環(huán)，知識(shí)就會(huì)增加，而風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。與交織關(guān)系的基本框架一致，每個(gè)元素都與 PQS 的目標(biāo)相關(guān)。
仔細(xì)研究 RKI 循環(huán)
由于圖 6 中突出顯示了六個(gè)節(jié)點(diǎn)，RKI 循環(huán)是一個(gè)有用的高級(jí)模型，包括在其周?chē)鱾€(gè)點(diǎn)的目標(biāo)條件。然而，RKI 循環(huán)也可以非?！皩?shí)際”地應(yīng)用。
事實(shí)上，多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的故事線都包含在 RKI 循環(huán)的范圍內(nèi)。第一個(gè)故事線是 QRM 的持續(xù)改進(jìn)之旅，正如 ICH Q9(R1) 的工作所標(biāo)記的那樣。第二個(gè)故事線是生物制藥行業(yè)的知識(shí)管理，知識(shí)管理還處于比較原始的狀態(tài)。第三是將KM和QRM編織在一起，以追求前文所述的好處，包括改進(jìn)基于風(fēng)險(xiǎn)的決策，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。KM 和 QRM 的這種結(jié)合可能有助于一些公司改進(jìn)這兩個(gè)概念的實(shí)踐。
對(duì) RKI 循環(huán)進(jìn)行高級(jí)審閱，有助于更好地描述關(guān)鍵活動(dòng)（表 1），建議針對(duì)循環(huán)中的每個(gè)原則（或節(jié)點(diǎn)）采取行動(dòng)。
表 1：RKI 循環(huán)的高級(jí)審閱。
建議的起始操作
實(shí)現(xiàn)大局愿景和全面實(shí)施 RKI 循環(huán)需要時(shí)間和精力。然而，俗話說(shuō)“每一步都從第一步開(kāi)始”，你可以立即采取一些步驟，知道要尋找什么?；叵胍幌律厦嫣岬降娜齻€(gè)故事線或主題：改進(jìn) QRM，為生物制藥行業(yè)定義和改進(jìn) KM，以及聯(lián)合兩個(gè)促進(jìn)因素。以下是建議的行動(dòng)機(jī)會(huì)。
主題 1，改進(jìn) QRM - 潛在行動(dòng)：2020 年 11 月的 ICH Q9(R1) 概念文件確定了4個(gè)需要改進(jìn)的主要領(lǐng)域（表 1 中的節(jié)點(diǎn) 1-4），還有2個(gè)需要解決的額外點(diǎn)（節(jié)點(diǎn) 5 和6），共6個(gè)修訂主題。改進(jìn)這些主題以及相關(guān)主題的詳細(xì)討論是 ICH Q9(R1) 的重點(diǎn)，因此超出了本文的范圍。
然而，當(dāng)我們將知識(shí)透鏡應(yīng)用于 QRM（深入考慮其最佳狀態(tài)）時(shí)，很明顯，所有6個(gè)修訂主題在某種程度上都依賴于知識(shí)（例如，知識(shí)可用性、先驗(yàn)知識(shí)、獲得專業(yè)知識(shí)等）；因此，知識(shí)管理在每個(gè)主題的改進(jìn)中都可以發(fā)揮作用。通過(guò)認(rèn)識(shí)到這種聯(lián)系并反思公司的 QRM 流程，您可以開(kāi)始了解 ICH Q9(R1) 的變化一旦成為官方，可能會(huì)觸發(fā)一個(gè)機(jī)會(huì)，以增強(qiáng) KM 如何使 QRM 在許多領(lǐng)域更加成功。表 2 包含來(lái)自 ICH Q9(R1) 草案文件的說(shuō)明性引用，強(qiáng)調(diào)了與 KM 的這種相互依賴關(guān)系。
表 2：6個(gè) ICH Q9(R1) 修訂主題與有效知識(shí)管理之間的相互依賴關(guān)系。
主題 2，為生物制藥行業(yè)定義和改進(jìn) KM - 潛在行動(dòng)：特別關(guān)注強(qiáng)調(diào)定義和改進(jìn) KM 的 RKI 循環(huán)節(jié)點(diǎn) 4、5 和 6（表 1）揭示了開(kāi)始定義和改進(jìn) KM 的許多機(jī)會(huì)。
例如，如果一個(gè)公司已經(jīng)知道業(yè)務(wù)領(lǐng)域中存在知識(shí)差距問(wèn)題的痛點(diǎn)或以往證據(jù)（例如，在公司內(nèi)部浪費(fèi)時(shí)間和精力尋求知識(shí)、技術(shù)轉(zhuǎn)移失敗或在調(diào)試、質(zhì)量認(rèn)證和驗(yàn)證（CQV）中的挑戰(zhàn)，公司可以考慮從關(guān)注 KM（節(jié)點(diǎn) 5）開(kāi)始，并將 KM 嵌入到這些流程的工作流中（節(jié)點(diǎn) 4 和 6）。
啟動(dòng)知識(shí)管理的其它誘因包括：
在設(shè)計(jì)或重新設(shè)計(jì)業(yè)務(wù)流程時(shí)，利用這個(gè)機(jī)會(huì)開(kāi)始使用 KM，將其構(gòu)建到新流程的工作流中。
知識(shí)管理可以支持公司內(nèi)最重要的產(chǎn)品或其它優(yōu)先事項(xiàng)（例如，產(chǎn)品許可或合并）。
在基層工作中，KM 可以幫助您利用現(xiàn)有實(shí)踐和精力，支持?jǐn)U大和擴(kuò)展本地化活動(dòng)。
一旦您找到了開(kāi)始 KM 的重點(diǎn)領(lǐng)域，請(qǐng)務(wù)必確定優(yōu)先級(jí)。不要承擔(dān)太多（流程太大或太復(fù)雜，全局范圍太大，等等）。在一般建議中，設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)和改進(jìn)在快速循環(huán)中進(jìn)行，分析和設(shè)計(jì)的價(jià)值不超過(guò)三個(gè)月，展示影響的時(shí)間不超過(guò)三個(gè)月。
開(kāi)始定義和改進(jìn) KM 的簡(jiǎn)單策略如下：
為部門(mén)或產(chǎn)品制作知識(shí)地圖或創(chuàng)建知識(shí)清單，并評(píng)估每個(gè)項(xiàng)目的“流動(dòng)”情況 - 是否易于查找和訪問(wèn)？一定要包括隱性知識(shí)，例如專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。
實(shí)施簡(jiǎn)單的 KM 解決方案（例如，事后審查、實(shí)踐社區(qū) (CoP)、專業(yè)知識(shí)定位、標(biāo)準(zhǔn)存儲(chǔ)庫(kù)或工作前簡(jiǎn)介）。
投資某人，以提高 KM 技能，包括學(xué)習(xí)和基準(zhǔn)測(cè)試機(jī)會(huì)，并從其他面臨類似挑戰(zhàn)的人尋求想法。
提供基本的知識(shí)管理意識(shí)培訓(xùn)，作為員工培訓(xùn)課程的一部分（以及此后在入職期間）。
仔細(xì)觀察公司中隱性知識(shí)的“流動(dòng)”。有時(shí)創(chuàng)建簡(jiǎn)單的列表會(huì)產(chǎn)生很大的不同，例如使用決策日志、專家列表和文檔跟蹤器。
提供關(guān)于人們應(yīng)該在哪里存儲(chǔ)信息的指導(dǎo)。
圖 7：知識(shí)管理流程模型。
圖 7 顯示了一個(gè) KM 過(guò)程模型，它說(shuō)明了 KM 過(guò)程中的關(guān)鍵步驟 (15)。
主題 3，聯(lián)合 KM 和 QRM - 潛在行動(dòng)：提供 QRM 和 KM 之間連接的 RKI 循環(huán)節(jié)點(diǎn)（表 1）是節(jié)點(diǎn) 1、3、4 和 6。節(jié)點(diǎn) 4 和 6 在上面的主題 2 中得到解決（“定義和改進(jìn) KM”），是關(guān)于將 KM 嵌入到創(chuàng)建知識(shí)的業(yè)務(wù)流程“工作流”中，在 QRM 和其它地方使用（例如，變更管理）?？紤]到節(jié)點(diǎn) 1 和 3 提供了將 KM 和 QRM 結(jié)合起來(lái)的額外步驟，請(qǐng)進(jìn)行具有明確定義范圍的知識(shí)映射練習(xí)。確保對(duì)包括的適用知識(shí)進(jìn)行全面考慮（例如，監(jiān)管和指導(dǎo)文件，比如那些經(jīng)常提供所涉及的典型知識(shí)清單的技術(shù)轉(zhuǎn)移文件）。一定要考慮隱性知識(shí)。使用知識(shí)圖來(lái)確定如何解決知識(shí)流動(dòng)中的差距的優(yōu)先級(jí)。
批判性地查看在 QRM 期間捕獲的知識(shí)，以確定新出現(xiàn)的知識(shí)被捕獲的程度。例如，是否捕獲了足夠的隱性知識(shí)，以便將來(lái)在風(fēng)險(xiǎn)審查或其它環(huán)境（類似過(guò)程）中理解決策？這種隱性知識(shí)可能包括在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估期間共享的專業(yè)知識(shí)、決策和支持理由、考慮的替代方案以及對(duì)特定時(shí)間已知內(nèi)容的確認(rèn)。
最大化知識(shí)管理的影響
盡管充分實(shí)現(xiàn)有效 QRM 的好處仍然是一項(xiàng)正在進(jìn)行的工作，但 KM 的實(shí)施滯后于 QRM，需要重點(diǎn)關(guān)注。盡管 QRM 和 KM 之間的聯(lián)系處于起步階段（圖 8），但現(xiàn)在可以采取一些小而切實(shí)且有意義的步驟。
圖 8：理論與現(xiàn)實(shí)中的 QRM 和 KM 整合。
考慮到當(dāng)前環(huán)境，這對(duì)于生物制藥行業(yè)尤為重要。隨著先進(jìn)的治療藥物（ATMP）成為現(xiàn)實(shí)，各方利益相關(guān)者對(duì)加速開(kāi)發(fā)的期望越來(lái)越高，地緣政治力量在重新調(diào)整供應(yīng)鏈，新技術(shù)的大量投資以及不斷變化的競(jìng)爭(zhēng)格局，該行業(yè)面臨著快速發(fā)展的時(shí)代和前所未有的變化。它能夠最大限度地發(fā)揮知識(shí)的影響，最大限度地降低風(fēng)險(xiǎn)，并幫助確保產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品可用性，顯然，這是一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域。
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原文：M.Lipa, Building a Solid Foundation for a Pharmaceutical Quality System: Presenting QRM and KM As United Enablers. Bioprocess International, 2022.
