來源:遠方基金
新藥研發(fā)是醫(yī)藥公司運轉(zhuǎn)的齒輪，推動公司發(fā)展，是一項投資高、風(fēng)險高、周期長，競爭激烈，但利潤率高的工程。10年時間，花費10億美元，研發(fā)一款新藥，無論是利益的驅(qū)動，還是拯救萬千患者的成就感，藥企的這一行為都值得我們尊敬。
一款新藥從研發(fā)到上市，都要經(jīng)歷那些過程呢？本文以小分子藥物為例，大致梳理整個流程。
新藥的研發(fā)分為兩個階段：研究和開發(fā)。這兩個階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個階段的標志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進行系統(tǒng)的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。
一
新藥研究階段
研究階段包括四個重要環(huán)節(jié)，即藥物作用靶點（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認、先導(dǎo)化合物（lead compound）的確定、構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選、候選藥物（candidate）的確定。
1、藥物作用靶點（target）以及生物標記（biomarker）的選擇與確認
早期人們對藥物作用靶標認識有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人John R. Vane 在《Nature》期刊發(fā)文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫(yī)學(xué)獎?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究進展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對疾病的機理了解更加準確，為新藥開發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標。
一般而言，藥物作用的新靶點一旦被發(fā)現(xiàn)，往往會成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。通俗易懂一點解釋，如果把病比作一把鎖，那么靶點為鎖芯，如若找到鎖芯，研究出鎖芯的立體結(jié)構(gòu)，那么我們就可以根據(jù)它的立體結(jié)構(gòu)為其配備一把專有的鑰匙，那么該新藥即為這把專有的鑰匙。
2、先導(dǎo)化合物（lead compound）的確定
一旦選定了藥物作用的靶標，藥物化學(xué)家（medicinal chemist）首先要找到一個對該靶標有作用的化合物。這個化合物可以來自天然產(chǎn)物（動物、植物、海洋生物）；也可以是根據(jù)靶標的空間結(jié)構(gòu)，計算機模擬設(shè)計、合成的化合物；還可以根據(jù)文獻報道或以前其它項目的研究發(fā)現(xiàn)。比如，某一類化合物具有作用于該靶標的藥理活性或副反應(yīng)等等。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發(fā)機構(gòu)對某一靶標的藥物開發(fā)，以他們的化合物作為先導(dǎo)，希望設(shè)計出更優(yōu)秀的化合物。
3、構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選
圍繞先導(dǎo)化合物，設(shè)計并合成大量新化合物，通過對所合成化合物活性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系分析，進一步有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。
4、候選藥物（candidate）的確定
候選藥物的確定標志著分子設(shè)計、化學(xué)合成、生物評價循環(huán)反饋的完成，達到了新藥開發(fā)的標準。候選藥物的確定也沒有統(tǒng)一的標準，每個項目選擇的候選藥物數(shù)量也不盡相同，總的趨勢是要求候選藥物具有較好的成藥性，為了降低研發(fā)失敗的概率、縮短開發(fā)時間，候選藥物的選定一般要遵循以下原則。
圖表：候選藥物的確定遵循的一般原則
資料來源：藥物化學(xué)總論，中金公司研究部
二
新藥開發(fā)階段
候選藥物確定后，新藥研發(fā)就進入開發(fā)階段，開發(fā)階段主要分為以下五個環(huán)節(jié)：臨床前實驗、臨床研究、新藥申請、批準上市、上市后檢測。
圖表：新藥臨床開發(fā)過程
資料來源：CNKI，中金公司研究部
1、臨床前實驗
（1）化學(xué)、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）
新藥開發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)（Process R & D），這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成，工藝研發(fā)部門就會采用。但隨著項目的推進，工藝部門會根據(jù)需要設(shè)計全新合成路線，開發(fā)合理生產(chǎn)工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。
（2）藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics, PK）
了解藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。
（3）安全性藥理（Safety Pharmacology）
證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。
（4）毒理研究（Toxicology）
毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時費錢的毒理實驗（如致癌性、生殖毒性）是可容許在臨床試驗階段再進行。
（5）制劑開發(fā)
制劑開發(fā)是藥物研發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)。早期制劑研究并不需要完整的處方開發(fā)，所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項目推進，給藥方式和處方研究就越來越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。有的藥對在胃酸里面會失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過制劑來部分解決這個問題。
前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個實驗的步驟可不是嚴格按照上述這個順序展開，而是一個相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門，完成毒理批樣品合成后，就必須立即開展合成路線的選擇，開發(fā)新的合成工藝，提供足夠量的原料藥以滿足制劑部門制劑研究用原料藥和9-12個月后開展I期臨床用藥的需求。
2、臨床研究(Clinical studies)
Ⅰ期臨床試驗
在新藥開發(fā)過程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗，稱之為Ⅰ期臨床試驗。這一階段的臨床試驗一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更少），在嚴格控制的條件下，給不同劑量（隨著對新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試驗于健康志愿者，住院以進行24小時的密切監(jiān)護，仔細監(jiān)測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)和資料；以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來在病人身上使用的合適劑量?？梢?Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。
Ⅱ期臨床試驗
為了證實藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗。Ⅱ期的臨床試驗通常需要征集100－500名相關(guān)病人進行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。
將試驗新藥給一定數(shù)量的病人志愿者，評價藥物的藥代動力學(xué)和排泄情況。這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗（根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計形式），對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設(shè)計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。
Ⅲ期臨床試驗
當一個新藥推進到三期臨床，原料藥和制劑工藝研究也推進到了相應(yīng)的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來講，商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應(yīng)該考慮以下因素：產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)安全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。
Ⅲ期的臨床試驗通常需1000－5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的嚴格監(jiān)控下，進一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進行對照和雙盲法試驗（醫(yī)生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑），在更大范圍的病人志愿者身上，進行擴大的多中心臨床試驗。最后，根據(jù)嚴格統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，進一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性），決定新藥是否優(yōu)于（superior）或不差于（not inferior）市場現(xiàn)有的“老藥”。Ⅲ期臨床試驗是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分，無疑是整個臨床試驗中最重要的一步。三期臨床研究往往持續(xù)好幾年。
除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有時還要包括兒童的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有效地清除藥物，使得他們對不良反應(yīng)的耐受性更差，所以應(yīng)當進行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)等特點，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當是一個需要特別關(guān)注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開始藥理評價。我國對此尚無明確規(guī)定。
上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好，都有可能讓一個候選藥物胎死腹中。最悲慘的結(jié)果可能是這個項目就直接被取消了。2007年，Merck有四個三期臨床藥物失敗。
能夠通過全部3期臨床評價而上市的新藥越來越少，部分原因是開發(fā)出比市場上現(xiàn)有藥物綜合評價更好的新藥越來越難。而一個藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個耗資巨大的過程。公開數(shù)據(jù)表明，平均下來一個新藥要花費約為十億美金（1 billion US dollars）。正是因為藥物研發(fā)的耗資巨大，大公司花不起那么多錢同時展開多個項目研究，小公司又沒有那么多的財力完成藥物研發(fā)的全部流程?，F(xiàn)在的藥物研發(fā)的一個趨勢是，小公司反而能夠更好的找準市場上的空缺，開發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。這時大公司通過并購小公司或者購買專利（或者使用權(quán)），將這個項目買過來繼續(xù)開發(fā)。如果是購買專利的情況，則會根據(jù)這個項目最后能夠進展到哪個階段，完成后相應(yīng)得再支付給小公司一筆“獎金”，叫做milestone。
3、新藥申請（New drug application, NDA）
4、批準上市
5、IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測）
中國和美國在新藥研發(fā)相關(guān)流程上的不同之處
三
投資思路
（1）市場空間大
2017-2019年全球銷售前十的藥物包括了阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普等自身免疫病用藥和帕博利珠單抗、納武利尤單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、來那度胺、伊布替尼等抗腫瘤藥（個別已經(jīng)退出2019年前十大榜單），這兩個領(lǐng)域是大品種層出不窮的領(lǐng)域，市場空間和潛力均極大。
（2）大量市場需求未被滿足
目前來看大多癌癥種類依然是無法被徹底治愈的，目前抗腫瘤治療的核心思路還是延長生存期、提升生存質(zhì)量，因此在各個細分領(lǐng)域都有持續(xù)性的推出新的突破性療法的潛力，不斷的延長生存期，提高ORR（客觀緩解率）；同時由于中國和歐美國家的疾病圖譜有所差異（如中國發(fā)病率較高的消化道類癌癥在海外發(fā)病率較低），在某些領(lǐng)域中國未滿足的臨床需求是國產(chǎn)藥企的重要機遇（如胃癌等）。
（3）放量速度快
心血管等慢性病領(lǐng)域用藥放量速度慢，最有代表性的是信立泰的阿利沙坦酯和天士力的普佑克，上市四五年才一兩億的收入；而反觀中國生物制藥的安羅替尼，因為滿足了國內(nèi)對非小細胞肺癌三線療法的需求，上市首日1.3億元銷售，2018年6-7億，2019年直奔30億了，這速度可想而知。
